Фармакодинамика:
Механизм действия
Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия, 8-метоксифторхинолон. Бактерицидное действие препарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к ее гибели.
Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями.
Механизмы резистентности
Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам. цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10"7- 10 ). Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно пугем множественных мугаций. Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые грамположительные и анаэробные микроорганизмы, устойчивые к другим хинолонам, сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.
Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса, - механизма резистентности к фторхинолонам.
Моксифлоксацин in vitro активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., а также бактерий, разистентных к бета-лактамным и макролидным антибиотикам.
Влияние на кишечную микрофлору человека
В двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enierococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Эти изменения были обратимы в течение двух недель. Токсин Clostridium difficile не обнаружен.
Тестирование чувствительности in vitro
Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы:
- Чувствительные
-грамположительные:
Gardnerella vaginalis, Streptococcus pneumoniae* (включая штаммы, устойчивые к пенициллину, и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам), а также штаммы, устойчивые к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин (МИК >/= 2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол), Streptococcus pyogenes (группа А)*, группа Streptococcus milleri (S. anginosus*. S. constellatus*, и S. intermedins*), группа Streptococcus viridians (S. viridians, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis. S. salivarius, S. thermophilic, S. constellatus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Staphylococcus aureus (включая чувствительные к метициллииу штаммы)*, коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticm, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans, (включая чувствительные к метициллину штаммы).
-грамотрицательные:
Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы)*, Haemophilus para influenzae*, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы)*, Bordelella pertussis, Acinetobacter baumanii, Proteus vulgaris.
-анаэробы:
Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Propionibacterium spp..
- атипичные:
Chlamydia pneumoniae*, Chlamydia trachomatis*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Legionella pneumophila*, Coxiella burnetii.
- Умеренно чувствительные
-грамположительные:
Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину), Enterococcus avium*, Enterococcus faecium.
-грамотрицательные:
Escherichia coli*. Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella oxytoca, Citrobacter freundii**, Enterobacter spp. (E. aerogenes, E. intermedins, E. sakazakii), Enterobacter cloacae*, Pantoea agglomerans, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Proteus mirabilis*. Morganel/a morganii, Providencia spp. (P. rettgeri, P. stuartii).
-анаэробы:
Bacteroides spp. (B. distasonis*, B. fragilis*, B. ovatus*, B. thetaiotaomicron*, B. uniformis*. B. vulgatus*), Peptostreptococcus spp.*, Clostridium spp. *.
- Резистентные
-грамположительные:
Staphylococcus aureus (резистентные к метициллину/офлоксацину штаммы)**, коагулазонегативиые стафилококки (S. colmii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans), резистентные к метилпенициллину штаммы).
-грамотрицательные: Pseudomonas aeruginosa.
* - чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными.
** - применение препарата не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных штаммами S. aureus, резистентными к метициллину (MRSA). В случае предполагаемых или подтвержденных инфекций, вызванных MRSA, следует назначить лечение соответствующими антибактериальными препаратами.
Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (АUС)/МИК90, превышает 125, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax)/MИК90 находится в пределах 8-10, то это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значения этих суррогатных параметров обычно меньше: AUC/МИК90 > 30-40.
(pre)+-----------------------------------------------------------------+
(pre)¦Параметр (среднее ¦AUIC* (ч) ¦Сmax**/МИК90 ¦
(pre)¦значение) ¦ ¦ ¦
(pre)+---------------------+---------------------+---------------------¦
(pre)¦МИК90 0,125 мг/л ¦279 ¦23,6 ¦
(pre)+---------------------+---------------------+---------------------¦
(pre)¦МИК90 0,25 мг/л ¦140 ¦11,8 ¦
(pre)+---------------------+---------------------+---------------------¦
(pre)¦МИК90, 0,5 м г/л ¦70 ¦5,9 ¦
(pre)+-----------------------------------------------------------------+
*AUIC - площадь под ингибирующей кривой (соотношение АиС***/МИК90).
** - максимальная концентрация препарата в плазме крови.
*** - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время".
Фармакокинетика:
- Всасывание и биодоступность
При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91 %.
Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 мг до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней, является линейной.
Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.
После однократного приема 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в течение 0,5-4 часов и составляет около 3,1 мг/л. После приема внутрь 400 мг моксифлоксацина 1 раз в сутки максимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cssmax) и минимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cssmin) составляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л. соответственно.
При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) (на 2 часа) и незначительное снижение максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) (приблизительно на 16 %), при этом длительность всасывания не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения, и препарат можно применять независимо от приема пищи.
- Распределение
Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбуминами) примерно на 45 %. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.
Высокие концентрации препарата, превышающие таковые в плазме крови, создаются в легочной ткани (в том числе в эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах), в слизистой оболочке бронхов, в носовых пазухах (верхнечелюстная и этмоидальная пазухи), в носовых полипах, в очагах воспаления (в содержимом пузырей при поражении кожи). В интерстициальной жидкости и в слюне препарат определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме крови. Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в тканях органов брюшной полости, перитонеальной жидкости и женских половых органах.
- Метаболизм
Моксифлоксацин подвергается биотрансформации 2-ой фазы и выводится из организма почками, а также через кишечник как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (Ml) и глюкуронидов (М2). Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомалыюй системой цитохрома Р450. Метаболиты Ml и М2 присутствуют в плазме крови в концентрациях ниже, чем исходное соединение. По результатам доклинических исследований было доказано, что указанные метаболиты не имеют негативного воздействия на организм с точки зрения безопасности и переносимости.
- Выведение
Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема дозы 400 мг составляет 179-246 мл/мин. Почечный клиренс составляет 24-53 мл/мин, что указывает на частичную канальцевую реабсорбцию препарата.
Баланс масс исходного соединения и метаболитов 2-й фазы составляет приблизительно 96-98 %, что указывает на отсутствие окислительного метаболизма. Около 22 % однократной дозы (400 мг) выводится в неизмененном виде почками, около 26 % - через кишечник.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
- Возраст, пол и этническая принадлежность
При исследовании фармакокинетики моксифлоксацина у мужчин и женщин были выявлены различия в 33 % по показателям площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmax). Всасывание моксифлоксацина не зависело от пола. Различия в показателях площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) были обусловлены скорее разницей в весе, чем полом и не считаются клинически значимыми. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике моксифлоксацина у пациентов различных этнических групп и разного возраста.
- Дети
Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.
- Почечная недостаточность
Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73 м2), и у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.
- Нарушение функции печени
Не было выявлено существенных различий в концентрации моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с нормальной функцией печени (для применения у пациентов с циррозом печени см. также раздел "Особые указания").